การตรวจสอบภายใน เกิดขึ้นตั้งแต่ พ.ศ. 2505 ตามระเบียบการเบิกจ่ายเงินจากคลังของกระทรวง การคลัง ที่กำหนดให้หัวหน้าส่วนราชการและผู้ว่าราชการจังหวัด แต่งตั้งข้าราชการอย่างน้อย 1 คน เพื่อทำหน้าที่เป็นผู้ตรวจสอบภายใน .

กระทรวงการคลังได้เสนอคณะรัฐมนตรีพิจารณาอนุมัติในหลักการ ให้ส่วนราชการที่เป็นกระทรวง ทบวง กรม และส่วนราชการอื่นที่เทียบเท่า รวมถึงจังหวัดทุกจังหวัด มีตำแหน่งอัตรากำลังเพื่อทำหน้าที่ผู้ตรวจสอบภายในของส่วนราชการหรือของจังหวัดโดยเฉพาะ โดยให้ขึ้นตรงต่อหัวหน้าส่วนราชการหรือผู้ว่าราชการจังหวัดแล้วแต่กรณี (รายละเอียดตามหนังสือสำนักเลขาธิการคณะรัฐมนตรี ที่ สร 0201/ว 78 ลงวันที่ 19 สิงหาคม 2519 เรื่อง การแต่งตั้งผู้ตรวจสอบภายในส่วนราชการ)

มหาวิทยาลัยซึ่งในขณะนั้นเป็น "มหาวิทยาลัยนเรศวร วิทยาเขตสารสนเทศพะเยา" ได้จัดให้มีหน่วยตรวจสอบภายในขึ้น โดยดำเนินการตรวจสอบและจัดส่งรายงานผลการตรวจสอบไปยังหน่วยตรวจสอบภายใน มหาวิทยาลัยนเรศวร (จังหวัดพิษณุโลก) รวมถึงสนับสนุนข้อมูลต่าง ๆ กรณีที่วิทยาเขตได้รับการตรวจสอบ

เมื่อวันที่ 4 มกราคม 2550 คณะกรรมการการอุดมศึกษามีมติเห็นชอบแนวทางการตรวจสอบการดำเนินงานของสถาบันอุดมศึกษา และมีข้อเสนอแนะให้สภาสถาบันอุดมศึกษาจัดให้มีคณะกรรมการตรวจสอบประจำมหาวิทยาลัย เพื่อสนับสนุนและส่งเสริมความเข้มแข็งในการกำกับดูแลและควบคุมตนเองของมหาวิทยาลัยตามหลักธรรมาภิบาล

มหาวิทยาลัยพะเยามีการปรับโครงสร้างการบริหารงานของหน่วยตรวจสอบภายในอย่างต่อเนื่อง ทั้งนี้ เพื่อเป็นการสนับสนุนให้การปฏิบัติงานตรวจสอบภายในมีประสิทธิภาพเพิ่มมากขึ้น โดยในปีงบประมาณ 2562 มีการปรับปรุงโครงการหน่วยงานย่อยระดับงาน ภายใต้สำนักงานอธิการบดี โดยหน่วยตรวจสอบภายในเป็นหน่วยงานย่อยระดับงาน ภายใต้สำนักงานอธิการบดี ขึ้นตรงต่ออธิการบดี เว้นแต่การแต่งตั้ง โยกย้าย ถอดถอน เลื่อนขั้น เลื่อนตำแหน่ง และประเมินผลงานของหัวหน้าหน่วยตรวจสอบภายในให้เป็นไปตามอำนาจหน้าที่ของคณะกรรมการตรวจสอบประจำมหาวิทยาลัย ซึ่งเป็นไปตามหลักเกณฑ์กระทรวงการคลัง ว่าด้วย มาตรฐานและหลักเกณฑ์ปฏิบัติการตรวจสอบภายในสำหรับหน่วยงานของรัฐ พ.ศ. 2561 โดยได้แต่งตั้งผู้บริหารหน่วยตรวจสอบภายใน ดังนี้

นางสาวสิริกานต์ จงถนอม

ปฏิบัติงานในตําแหน่งหัวหน้าหน่วยตรวจสอบภายใน ตั้งแต่ปีงบประมาณ 2548 ถึงวันที่ 9 พฤศจิกายน 2553 รักษาการในตําแหน่งหัวหน้าหน่วยตรวจสอบภายใน ตั้งแต่วันที่ 10 พฤศจิกายน 2553 ถึงวันที่ 30 ตุลาคม 2558

นางสุณิสา วรรณใหญ่

หัวหน้าหน่วยตรวจสอบภายใน ตั้งแต่วันที่ 2 พฤศจิกายน 2558 ถึงวันที่ 31 ธันวาคม 2561

นางอังคณา ปานเทือก

หัวหน้าหน่วยตรวจสอบภายใน ตั้งแต่วันที่ 2 มกราคม 2562 ถึงวันที่ 15 กุมภาพันธ์ 2562

นางสาวพิมพ์จันทร์ บัณฑรพงศ์

รักษาการแทนในตําแหน่งหัวหน้าหน่วยตรวจสอบภายใน 16 กุมภาพันธ์ 2562 ถึงวันที่ 27 กุมภาพันธ์ 2563 รักษาการแทนหัวหน้าหน่วยตรวจสอบภายใน ตั้งแต่วันที่ 28 กุมภาพันธ์ 2563 ถึงปัจจุบัน